Сан-Луис был основан в 1594 году. Однако из-за постоянных атак со стороны аборигенов испанцы вынуждены были покинуть город.
В 1596 году Сан-Луис был основан вторично под именем San Luis de Loyola Nueva Medina de Río Seco (Сан Луис де Лоёла Нуэва Медина де Рио Секо).
В 1875 году город получил железнодорожное сообщение.
В конце XIX века в население города составляло 7000 жителей. В 2001 году в городе насчитывалось 153 322 жителей. Город лежит на высоте 762 метра над уровнем моря, в предгорьях Анд. Вокруг Сан-Луиса имеется множество окруженных горами местностей, обладающих уникальным курортным микроклиматом. Эти места характеризуются более сухим, по сравнению с Атлантическим побережьем, климатом и насыщенным кислородом воздухом.